エイリアンとの全面戦争を繰り広げた後の2046年、元兵士のノーランとエイリアンの養女イリサは、ディファイアンスへ。そこでは人類とエイリアンの数種族が存在していた。しかし街では殺人事件が発生し2大勢力の1つのエイリアンに疑いの目が向く。亡くなったローキーパー（法の番人）に代わってノーランは犯人捜しに取り組むが、街を守る防御ネットが何者かに破壊され、凶悪な種族のエイリアンの軍隊が街に迫ってくる。ディファイアンスはその攻撃に耐えられるのか…！？